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Der Inhalt des Romans lässt sich mit der kurzen Phrase "Sex, Drugs'n'Jazz" beschreiben. Die beiden Hauptfiguren Dean Moriarty (ein Porträt von Kerouacs Freund Neal Cassady) und der Erzähler Sal Paradise begeben sich auf eine Reise durch die USA und Mexiko, um sich dem Rausch, den Frauen und dem Jazz hinzugeben - wobei sie als Hipster nicht den Mainstream-Jazz, sondern die neuen, harten Richtungen Bebop und Hardbop hören.
Die beiden trampen, fahren mit Greyhound-Bussen, auf LKW-Pritschen oder mit gestohlenen Autos einmal quer über den nordamerikansichen Kontinent und zurück, von New York City, über Chicago, Salt Lake City, Kalifornien, Mexiko und schließlich New Orleans. Von besonderem Interesse sind hier die beschriebenen Zwischenräume, welche sich in der US-amerikanische Gesellschaft der späten vierziger und frühen fünfziger Jahre deutlich werden, das Lebensgefühl der jugendlichen Außenseiter und ihre Beobachtungsperspektive auf den Rest der Gesellschaft.
Die besondere Bedeutung des Buches im Werk Kerouacs liegt wohl in seiner klaren und entspannten Sprache, mit der er selbst und seine Figuren sprechen. Dies machte das Buch einem größeren Leserkreis zugänglich, als andere sehr komplizierte und durch harte Drogen gekennzeichnete Werke Kerouacs, wie zum Beispiel "Be-bop, Bars und weißes Pulver".
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