Das Intro beginnt mit einem abgehetzten Nero, der durch die Gassen der Stadt rennt. Kyrie ist derweilen in der Kirche und hält auf der Bühne eine Vorführung, oder eher einen "Chor", da Sängerin. Nero beeilt sich, wird dabei von diesen Marionetten aufgehalten, über die er sich stylish hinwegboxt (er hat dabei noch seine Armverletzung ). Am Ende des Gesangs erhält Kyrie einen Applaus und Kyrie schaut ins Publikum, wo der gerade angekommene Nero, abgehetzt und ausser Puste, sitzt und ihr zuwinkt. Kyrie freut sich.
Nachdem Gesang hält das Oberhaupt des Ordens, Sanctus, eine Rede über den schwarzen Ritter Sparda, in Gedenken an seine glorreichen Taten, die er für die Menschheit vollbracht hatte. Nero ist es so langweilig, das er kaum ruhig sitzen kann und setzt lieber die Kopfhörer auf um Musik zu hören. Kyrie gesellt sich auf dem Platz neben ihm, bemerkt aber, bevor sie sich setzt, das ein kleines, geschmücktes Päckchen auf ihrem Platz liegt. Sie nimmt es an sich und lächelt Nero an. Ihm wird die Vorstellung zu langweilig und will gerade den Saal verlassen, als plötzlich Dante von oben auf den Rednertisch springt und das Oberhaupt eine Kugel in den Kopf verpasst. Ritter des Ordens versuchen Dante zu überwältigen, doch er schaltet sie mit Leichtigkeit aus. Alle fallen in Panik aus. Nero versucht mit Kyrie zu fliehen, und verliert dabei das Päckchen, das Kyrie von ihm geschenkt bekommen hat.
Credo (Kyries Bruder) hält Sanctus in seinen Armen und kann den Tod seines Meisters nicht fassen. Bei der Flucht wird Kyrie von einem Ritter umgeschubst. Nun steht Dante genau vor ihr. In dem Moment rettet Nero Kyrie, indem er Dante einen kraftvollen Kick ins Gesicht verpasst. Kyrie und die anderen fliehen, während Nero nun mit Dante kämpft. Nach einigen coolen Kampfszenen beginnt nun der echte Kampf mit Dante. Und das ist auch gleichzeitig das Tutorial.
Nach dem Tutorial sieht man eine Sequenz in der Neros Arm erwacht. Aber hier beginnt nun ein Bosskampf mit Dante, diesmal mit Neros Dämonenarm. Nach dem Kampf sieht man eine Sequenz in der Nero Dante mit dem Arm total vermöbelt. Dante zeigt sich jedoch unbeeindruckt und meint nur, dass er Nero ein klein wenig unterschätzt hätte. Doch er weist Nero auf die toten Ordenskrieger hin, die auf dem Boden liegen. Nero schaut hin und bemerkt: Sie haben sich in Dämonen verwandelt, aber wurden bereits von Dante ausgeschaltet. Dante verschwindet durch die Öffnung, in der er am Anfang durchgesprungen ist und verabschiedet sich mit den Worten "Adios, Kid!".
Zahlreiche Ordensritter kommen und Nero versteckt seinen Arm vor den anderen, damit sie ihn nicht für einen Dämon halten. Währenddessen wird die Stadt von Dämonen heimgesucht, die die Stadtbewohner angreifen. Credo beschützt die Stadtbewohner, während Nero die Dämonen wegrockt. Kyrie versucht noch einen kleinen Jungen zu retten, der von drei Dämonen angegriffen wird. Als beide beinah erwischt werden, kommt ihnen Nero in allerletzter Sekunde zur Hilfe. Die Bewohner können fliehen und Nero stellt sich allein den Dämonen entgegen.
Hier beginnt Mission 2, in der Nero die Dämonen von der Stadt verjagt um danach Dante zu verfolgen. Am Ende trifft er auf Belial, den Feuerdämon, der durch eine Art Portal in die Menschenwelt gelangte. Nero verhält sich total respektlos gegenüber Belial, was ihn sofort erzürnt. Es kommt zum Kampf. Nach der Niederlage sieht Belial, dass es sich bei Nero um keinen gewöhnlichen Menschen handelt, und verschwindet zurück in die Dämonenwelt.
Nero macht sich auf den Weg zum Schloss, wo ein großer Eissturm herrscht. Kurz davor trifft er auf eine Frau, Gloria, die stylish alle Dämonen wegrockt. Am Ende stellt sie sich vor und sagt ihm, sie wolle sich um die Dämonen kümmern, er soll weiter Dante jagen. Am Ende trifft er auf zwei Feen, die sich gegenseitig umarmen und küssen. Als Nero sie angreift passiert aber gar nichts. Nach einiger Zeit verschwinden diese Feen, die Kamera schwenkt mitten ins schwarze Nebel. In einer Bruchteil von einer Sekunde werden rote Augen und riesige Zähne sichtbar und eine große Höllenkröte, Bael, springt auf Nero zu. Eine Sequenz folgt, in der diese Kröte und Nero sich dissen (wie üblich halt
) und ein Kampf entbrennt. Am Ende ist der letzte Satz der Kröte "Meine Brüder werden mich rächen!", bevor er von Nero zersägt wird. Dieser freut sich über den Sieg, doch plötzlich kommen ihm diese Wörter zur Erinnerung "Sagte er, Brüder?". Plötzlich kommt eine Armee von diesen Kröten aus diesem Portal, doch Nero kann sie noch mit dem Dämonenarm versiegeln, bevor sie raus kommen können.
Parallel kommt eine Sequenz in der Sanctus auf ein Podest liegt. Credo steht daneben und hält die Augen geschlossen. Plötzlich bewegt sich Sanctus total unruhig, er reisst die Augen auf, die sich rot färben. Dann beruhigt er sich und öffnet langsam seine Augen, diesmal normale Farbe. Sanctus ist froh, dass er der "Himmelsfahrt" beiwohnen konnte. Credo begrüßt ihn und freut sich, dass er wieder unter den Lebenden weilt. Es gesellt sich ein weiteres Mitglied des Ordens zu. Agnus, ein Forscher auf dem Gebiet der Dämonen und Magie und auch er ist höchst entzückt über die Rückkehr von Sanctus.
Als Nero weiter foranschreitet, trifft er im Labor auf Agnus. Dieser versucht ihn im Folterraum zu töten, mit den Worten "Das ist das Werk von Credo". Nero jedoch kann den Dämonen trotzen und zwingt Agnus, die Pläne zu erzählen. Agnus gibt nach und erzählt ihm, dass er Dämonen fängt, um sich deren Kräfte zunutze zu machen, um die Welt zu beherrschen. Nero wird austrickst und von einem Dämon an die Wand durchgespießt. Agnus kann es kaum abwarten, Nero und seinen Dämonenarm zu erforschen. Plötzlich reagiert der Arm auf etwas. Das kaputte Schwert, Yamato, was in einem Gerät zusammengestellt werden sollte, setzt sich von selbst zusammen und wird von Neros Dämonenarm ergriffen. Nero befreit sich mit dem Schwert: Sein Devil Trigger wird aktiviert. Agnus wird durch die Druckwelle von Yamato weggeschleudert und verrät seine wahre Form: Er ist zum Dämon geworden. Er ist entsetzt, dass Nero mal eben Yamato repariert hat, obwohl Agnus schon lange versucht hat, dieses Schwert herzustellen.
Nero sagt folgendes: "Seit jenem Tag....sprach eine Stimme zu mir. Macht.....ich will mehr Macht!". Agnus muss vor der gewaltigen Macht fliehen. Er berichtet Sanctus, dass Nero Dämonenkräfte besitzt. Sanctus befiehlt Credo, dass er Nero ausschalten soll und er gehorcht. Gloria erklärt sich bereit währendessen Dante zu suchen und ihn zu fangen. Da Gloria das neueste Mitglied des Ordens ist, vertrauen Agnus und Credo ihr nicht aber Sanctus läßt sie gehen.
Nero kommt in eine Art Waldgebiet rein, wo er auf Echidna trifft, eine Art Drachenschlange, doch in Wirklichkeit eine Dämonenfrau, die den Dämonen einen Platz in der Welt erschaffen will und somit ihre Kinder überall im Wald verteilt. Nero besiegt Echidna doch bevor er sie vernichten kann, kann sie durch das Portal fliehen.
Nero trifft nun auf Credo. Nero will ihm nichts antun, doch Credo muss nur lachen und auch er zeigt sein wahres Gesicht: Er verwandelt sich in einen Dämon und der Kampf beginnt. Nach Credos Niederlage sieht er sich Neros Dämonenarm unterlegen. In dem Moment sieht Kyrie die Situation und fragt Nero vorwurfsvoll, was er ihrem Bruder antut. Nero versucht eine Erklärung zu finden, doch in dem Moment hält Kyrie als Geisel gefangen. Er sagt, dass Sanctus Credos Niederlage schon vorrausgesagt hatte und verschwindet mit Kyrie, da Sanctus sie braucht. Credo muss sich eingestehen, dass es ein Fehler war, dem Orden blind zu vertrauen und folgt Agnus. Nero nimmt ebenfalls die Verfolgung auf. Am Ende trifft er auf Agnus in seiner Dämonenform und kämpft gegen ihn. Agnus verliert, doch dann erscheint Sanctus in seiner Dämonenform und entführt Kyrie, da er sie für seinen "Erlöser" braucht. Nero versucht den zahlreichen Dämonen zu trotzen und kann gerade noch Kyries Halsband abreissen, bevor Sanctus mit Kyrie verschwindet. Nero ist verzweifelt und zornig und schwört sich, Kyrie zu retten.
Auf dem Weg trifft er erneut auf Dante, den er unbedingt töten will. Dante zeigt sich unbeeindruckt und es kommt zum Zweikampf. Dante ist diesmal viel stärker geworden und weicht fast allen Angriffen aus. Am Ende kommt es zu einer Sequenz, in der Nero unterlegen ist. Als Dante klar stellt, dass er ebenfalls Sanctus töten will, um sich seine Schwerter, Sparda und Yamato, zurückzuholen, geht Nero wieder seinen Weg. Plötzlich erscheint Gloria vor Dante, doch er muss nur lachen. Gloria ist in Wirklichkeit Trish, die sich verkleidet hatte, um dem Orden auf der Spur zu kommen. Beide beobachten Nero und die Situation.
Schließlich gelangt Nero zu einem Platz wo eine große Statue residiert. Sanctus stellt diese Statue als den "Erlöser" vor, denjenigen, der alle retten wird. Er kann es nicht dulden, dass Nero die Herrschaft des Erlösers abwenden will und stellt sich ihm zum Kampf. Während des Kampfes erwacht der Erlöser und ab und an greift er Nero mitten im Kampf an, da schon ein Teil, nämlich Kyrie, in dem Erlöser steckt. Am Ende des Kampfes und einer Sequenz wird Nero von dem Erlöser überwältigt und Sanctus kann Yamato sein Eigen nennen. Doch plötzlich erscheint Credo und versucht Sanctus aufzuhalten, wird aber von Yamato durchbohrt und fällt zu Boden. Sanctus sticht mit Yamato auf Neros Dämonenarm und raubt ihm seine Kraft. Nun ist der Erlöser fast komplett. Dante und Trish beobachten die Situation und Dante will Nero ermutigen nicht so schnell aufzugeben, doch Nero hat einfach keine Kraft mehr, wohl aber noch Kraft um Dante den Mittelfinger zu zeigen. Nero wird von Erlöser eingesaugt und fliegt zusammen mit Sanctus auf die Stadt Fortuna zu.
Credo erzählt Dante und Trish, dass Sanctus mit dem Erlöser eine perfekte Welt erschaffen will und stirbt danach. Dante sieht sich nun verpflichtet, Nero zu retten. Ab diesem Zeitpunkt beginnt der Gameplayteil mit Dante. Seine Ziele: Alle Portale vernichten, durch die die Dämonen in die Menschenwelt gelangen, die Dämonenschwerter Sparda und Yamato zurückerlangen und Nero retten. Man sieht noch eine Sequenz, in der Dante, Trish und Lady ihre Pläne gegen den Orden besprechen, da diese korrupt ist. Er macht sich nun auf dem Weg zur Stadt Fortuna, wo der Erlöser die Menschen vor Dämonen schützt (und dabei wahnsinnig lacht). Dabei erlegt Dante die Dämonen, die Nero nur verletzt hatte, zerstört dessen Portale und gewinnt dabei mehrere Ausrüstungsteile. Dante tötet auch Agnus, der bis zu seinem Tod nicht versteht, was Menschen besser macht als Dämonen.
Schließlich kann Dante den Erlöser höchstpersönlich herausfordern. Der Kampf gliedert sich in mehrere Abschnitte und am Ende kann er Yamato in den Erlöser selbst befördern und somit Nero befreien. Dieser hat die Kraft seines Dämonenarm wiedererlangt und Dante fordert ihn auf, im Innern den wahren Feind, Sanctus, zu töten und das Schwert Sparda wiederzubeschaffen.
Nero trifft auf den weiterentwickelten Sanctus, der diesmal das Dämonenschwert Sparda schwingt. Kyrie wird immernoch in eine Art Behälter gefangen genommen. Ein harter Kampf zwischen Sanctus und Nero entbrennt. Nach der Niederlage von Sanctus versucht er Kyrie zu töten, doch in einer stylishen Sequenz hält er ihn davon ab, sticht Sanctus Yamato in die Brust und rettet Kyrie. Auch er fragt sich, warum Sparda ihm nicht die volle Macht gab. Nero antwortet nur, dass Sparda ein Herz hatte, das fähig war jemanden zu lieben und dieses Merkmal fehlte ihm. Sanctus stirbt und Nero kann mit Kyrie aus dem Erlöser fliehen, der deaktiviert zu sein scheint.
Doch plötzlich scheint der Erlöser ein Eigenleben zu entwickeln und läuft Amok. Nero will der Sache ein für alle mal ein Ende bereiten und stellt sich dem Erlöser in einem finalen Endkampf entgegen. Nero zerquetscht den Kopf des Erlösers und er ist nun entgültig besiegt.
Es ist nun vorbei. Nero bedankt sich bei Dante und überläßt ihm Yamato, da Dante ihm vertraut. Nero solle selbst entscheiden, was er mit dem Schwert anstellt. Mit Schwert Sparda in den Händen verläßt unser Dante den Ort. Nero entschuldigt sich derweilen bei Kyrie, dass es so lange gedauert hat sie zu retten und macht sich Sorgen, ob er dem Dämon in ihm unterlegen sein werde. Doch Kyrie macht ihm Mut und kennt keinen besseren Menschen als ihn. Beide setzen zum Kuss an.... und werden von einer Horde Dämonen unterbrochen. Nero bittet Kyrie ein wenig zu warten. Sie lächelt und meint, dass sie auf ihn immer warten kann.
Dann scrollen die Ending Credits dem Bild entlang, während man den letzten Rest an Dämonen den Garaus macht. Dabei muss man 90 Sekunden lang Kyrie beschützen. Wenn man dies schafft, wird man mit einer zusätzlichen Sequenz belohnt. Der Kampf ist nun vorbei. Nero und Kyrie halten dabei Hand in Hand und blicken in den Himmel.
Am Ende sieht man wie Dante, Trish und Lady zusammen im Devil May Cry Laden ihre weiteren Aufträge besprechen. Trish nimmt einen Anrufer entgegen und sagt, dass dies ein Anrufer mit Kennwort ist. Dante holt seine Waffen und tritt aus dem Laden, in Begleitung mit Trish und Lady, mit dem Spruch "Lets Rock!", werfen sich in eine stylishe Pose und sind bereit für weitere Aufträge. Hiermit endet das Spiel.
Zitat von Byder
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